25年诺奖，揭示爆炸性机遇

排行榜 2025年10月09日 21:24 0 admin

10月6日，2025年诺贝尔生理学花落玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文，以表彰他们在调节性T细胞（Treg细胞）领域的开创性发现。

诺贝尔生理学奖颁布一直以来对于未来重磅药物诞生有着重要的回溯及指引意义，比如2008年HPV致宫颈癌及HIV的发现、2018年免疫检查点治疗、2023年mRNA修饰技术等。

针对2025年诺贝尔生理学奖对应的Treg细胞领域，其背后对应的是庞大待开发数千亿美元治疗市场，这是Treg细胞的功能特点所决定的：1）在自身免疫病中，Treg细胞起到维持免疫耐受、抑制过度自身反应的作用；2）在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤浸润Treg发挥“反向”功能，促成免疫逃逸；3）在器官移植领域，Treg发挥“踩下”移植免疫刹车的功能，建立并维持供者特异性免疫耐受；

正因Treg细胞的多面性，研发者能够通过增强Treg、抑制Treg又或者两者组合等不同的开发策略应用在不同的疾病领域，这也反馈了上述提到Treg细胞背后的巨大市场容量。

本文聚焦Treg细胞在肿瘤领域的突破，与读者分享我们发现的这个炙手可热领域中潜藏的机遇和挑战。

01 靶向Treg的成功IO案例——CTLA4单抗

IO肿瘤免疫领域的单抗中，除了PD-1之外曾经掀起过一股“PD-1+X”的联用热潮，“X”包括CTLA-4、LAG-3、TIGIT、OX40等各种热门靶点，但到最后真正能够使患者在肿瘤治疗金标准”OS“获益并顺利商业化的，只有CTLA-4单抗以伊匹木单抗（Y药），这也是为何后续康方生物的AK104能成功，以及基石药业的三抗第三个靶点选择CTLA-4的原因之一。

在黑色素瘤领域，O+Y药创造了目前一线患者最长的生存期结果。据2022年国际著名期刊JCO发表随访6.5年的Checkmate067研究（一线初治患者）结果：研究分为双免疫组（O+Y）、O药组和Y药组，双免疫组mOS为72.1个月、O药组mOS为36.0个月，Y药mOS为19.9个月。

其中更值得注意的是，双免疫组患者保持了超长的响应和极低的耐药率，在一年内达到局部缓解PR或者完全缓解CR的患者，6.5年后绝大部分仍然保持了上述状态（持续CR或PR）；有机构基于总生存率曲线预测，40%双免疫组患者有望突破10年OS！

在肝癌领域，O+Y是国内唯一获批的双免治疗方案（基于治疗一线晚期肝癌的CheckMate 9DW研究获批，对照组为仑伐替尼/索拉非尼），在中位随访35.2个月背景下，双免疫组的mOS长达近2年（23.7个月 vs. 20.6个月，HR 0.79），并且双免疫组展现了缓解深度和持久性，缩瘤50%以上的患者比例和中位缓解持续时间（mDoR）分别是对照组的4倍和3倍，为后续生存期差距持续拉大奠定基础。

Y药在黑色素瘤、肝癌等患者中的优异疗效，也进一步让市场意识到了CTLA-4这一靶点的潜力，它核心作用机制虽有一定争议，但无非两条路径：1）削弱Treg抑制：通过结合CTLA-4阻止其与B7配体结合，解除对CD28的竞争性抑制，恢复T细胞的共刺激信号，促进T细胞活化和增殖，分化的效应T细胞起到抗肿瘤作用；2）清除瘤内Treg：通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），清除TME中Treg细胞，肿瘤浸润的Treg起到反向功能（促进免疫逃逸），清除后可解除局部免疫抑制。

不过，由于是早代的疗法，Y药存在免疫相关不良反应（irAE）发生率较高，且可能累及全身，这是由于CTLA-4抗体的外周毒性引起的，目前第二代CTLA-4药物开发核心路径是保留肿瘤内活性、降低全身免疫不良反应。

02 围绕Treg策略，成药即重磅炸弹

近年来，更多的BD交易正在支持CTLA-4药物“肿瘤浸润T细胞耗竭”策略这条道路发扬光大。

从机制上而言，一项最新研究表明，Tregs在肿瘤中的比例随着疾病进展而升高，并且Tregs的升高肿瘤浸润的CD8+T细胞高表达PD-1、TIGIT和BTLA（抑制性受体）；而耗竭Tregs能够降低CD8+T细胞抑制性受体表达，解除CTLA-4共刺激信号抑制，恢复CD8+T细胞的功能（抗肿瘤免疫的主要效应细胞）。

与各个MNC或大厂达成重磅BD交易的Biotech，提供了不同的解题思路，其中昂科免疫（OncoC4）的Deal最为吸睛，在2023年以2亿美金的预付款将新一代CTLA-4单抗ONC-392授权给Biontech。

ONC-392的设计高效简洁，其主要特点是提升CTLA-4单抗的PH敏感性，ONC-392只有在TME（pH<6.0）中稳定结合CTLA-4并实施肿瘤浸润Tregs耗竭，在正常组织快速与CTLA-4解离（保留外周Treg功能，不会引起CTLA-4的溶酶体降解），避免全身毒性。

在一项治疗PD-(L)1耐药的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）临床中，单药治疗ORR达到27%，DCR达到82%，这一数值显著优于传统CTLA-4单抗＜10%的ORR；另外，单药治疗组患者6个月总生存率65%，12个月总生存率55%，显著优于多西他赛在PD-(L)1耐药患者约7-9个月的mOS。

另外安全性方面，ONC-392治疗组irAE发生率在30%，较过往Y药的40-50%呈现显著降低，并且在早期临床并未报告4-5级毒性，一定程度上提升了安全窗口。

目前，OncoC4/Biontech正在推进ONC-392单药治疗PD-(L)1耐药鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）对照多西他赛三期临床，并在10月初完成近5000万美元B轮融资。

除了OncoC4的酸性敏感度策略之外，更热门的其实是CTLA-4前药技术路线，包括天演药业、Xilio Therapeutics等。

天演药业在今年7月获得巨头赛诺菲的2500万美元的战略投资，主要用于CTLA-4抗体ADG126的二期临床开发；ADG126在抗体Fab区域引入可切割遮蔽肽，在正常组织无活性，当在TME酸性酸性中遮蔽肽被切割恢复活性，并实现肿瘤浸润Treg耗竭。ADG126这种设计特点，极大提升了其安全剂量窗口，联合K药在无肝转移MSS结直肠癌患者临床中mOS高达19.4个月（历史对照仅12.1个月），同时安全性可控。

Xilio的CTLA-4单抗Vilastobart的设计与天演药业ADG126类似（引入遮蔽遮蔽肽遮掩抗体Fab区域），同样在无肝转移MSS结直肠癌取得惊艳疗效，这款药物曾经获得默沙东的青睐，默沙东计划与Xilio合作开发推进临床。

诺奖加持、老一代药物的验证，加上新一代药物的破局验证，新一代CTLA-4药物的巨额出海机会正在酝酿。

03 Fic双机制Treg明星——翰思艾泰HX044

尽管新一代CTLA-4单抗的改造已经展现出很不错的潜力，以及对拥有PD-1类药物的MNC有很强的联用BD吸引力，但依旧会受到一定的局限性（单靶不够强、瘤种不够丰富、大样本安全性有待验证等）。

可以预见，CTLA-4双靶点药物将是下一个大的趋势。

翰思艾泰的全球First in class的CTLA-4/SIRPα融合蛋白HX044提供了一条全新的解题思路，剑指PD-(L)1耐药的泛实体瘤市场。

HX044设计非常巧妙，这使得它具备多面性：1）通过CTLA-4端的Fc功能，发挥肿瘤浸润的Treg细胞耗竭功能，解除局部免疫抑制；2）公司有意降低了CTLA-4、SIRPα两个靶点的亲和力，并减低了CTLA4配体阻断活性（“双弱”分子），降低药物全身毒性（这也使得其安全窗口非常大，低剂量就能展现治疗效果）；3）通过SIRPα端的Fc功能，参与肿瘤细胞与巨噬细胞之间的CD47-SIRPα通路阻断，促进巨噬细胞将Treg清除，改变肿瘤免疫微环境。

HX044设计参与的这两种机制协同性在哪里？

研究表明，抗CTLA-4/SIRPα可以优先耗尽TME中造成免疫逃逸的关键推手——ICOS高表达的免疫抑制Treg细胞（注意，肿瘤浸润Treg是CD47和CTLA-4双阳性表达最高的细胞）；另外，Treg细胞上的CD47表达限制了CTLA-4抗体介导的耗竭和异二聚体上的Fc增强耗竭。

所以，同时实施抑制CTLA-4通路、阻断CD47-SIRPα策略会更好的诱导TME内Treg细胞耗竭，不仅能够克服单靶药物的耐药性和提升单靶药物的安全性，还可能是增强实体瘤治疗效果和将适应症触及冷肿瘤的有效策略。

而在翰思艾泰招股书公布的HX044临床前研究表明，显著低剂量的HX044抗肿瘤能力较Y药更强，治疗窗口也更广，并且在CD47表达的热肿瘤、冷肿瘤模型中都具备强抗肿瘤活性。

如何验证HX044这种“双弱”设计的安全性？

北大傅阳心团队一项anti-CTLA-4/SIRPα体外试验结论对此HX044的安全机制进行了类似的支撑。他们在不同瘤种的小鼠模型观察到，anti-CTLA-4×SIRPα可在不影响外周血Treg的情况下，有效减少肿瘤浸润Treg的数量。另一组CTLA-4、SIRPα单抗联合治疗结果显示，其不仅影响外周血Treg的数量，肿瘤浸润Treg的数量在短暂减少后还会反弹。

从临床进度上来看是赛道的FIC无疑，2024年10月翰思艾泰已经启动澳洲HX044的一期临床，目前正在进行剂量爬坡，预计和前述的新一代CTLA-4单抗一样针对PD-(L)1耐药实体瘤患者；2025年3月，国内HX044的一期临床也完成了首例患者入组。可以预见的是，如果一期临床展现出可观的ORR以及较好的安全性，这个分子将会出现在肿瘤MNC的BD热门愿望清单上。

临床推进节奏上，翰思艾泰这家Biotech也展现出了一定的野心和临床推进力，今年9月底CDE批准了HX044与HX008（授权给乐普生物PD-1）联合用药的临床，这对公司更好的放大HX044泛瘤种潜力和保持领先的临床进度有着重大的意义。

CTLA-4/SIRPα的赛道潜力可能远远不止于此，在PD-1在往PD-1/VEGF双抗、PD-1/IL-2双抗等方向迭代的同时，CTLA-4SIRPα双抗联用发挥的差异化协同功能有望达到“1+1＞2”的效果，而康方生物”AK104+AK112“和“AK112+AK117”多样探索已经轰轰烈烈展开，他们大概率看到了一些什么。

结语：2025年的诺奖，实际上释放并放大的启示与机会远不止耗竭Treg策略单一领域，还有扩增/激活Treg在肿瘤、自免领域的海量应用，而目前也已经有不少的分子正在成药的路上，包括信达生物的IBI-363、Nektar的Rezpegaldesleukin等。