调节性T细胞与Foxp3基因“外周免疫耐受”获2025年诺贝尔医学奖。

排行榜 2025年10月08日 10:18 0 admin

#头号创作者激励计划#

免疫系统的“维和警察”：

调节性T细胞与Foxp3基因，如何重塑疾病治疗

三位科学家的三十年探索，

让免疫系统内部的“安全卫士”从此有了姓名，

也为人类自身免疫性疾病、

癌症治疗

开辟了全新的天地。

北京时间2025年10月6日，

美国科学家玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow）、

弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）

和日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）

因在“外周免疫耐受”机制方面的突破性发现，

共同荣获2025年诺贝尔生理学或医学奖。

他们的研究揭示了我们

免疫系统如何避免攻击自身组织的深层奥秘，

发现了免疫系统中的关键“安全卫士”——调节性T细胞及其主控基因Foxp3。

01 免疫系统自我调节的奥秘

在免疫学领域，一个核心问题是：

免疫系统如何区分“自我”与“非我”，

在攻击外来病原体的同时不伤害自身组织？

传统观点认为，

免疫耐受主要依赖“中枢耐受”过程——

在胸腺内清除可能攻击自身组织的免疫细胞。

然而，坂口志文在1995年的研究发现，即便经过中枢耐受过程，仍有一部分具有潜在攻击性的T细胞会进入外周组织。

他首次识别出一个具有免疫抑制功能的T细胞亚群——调节性T细胞。

02 调节性T细胞的发现与验证

坂口志文通过精巧的实验发现，如果从小鼠体内去除一小群特殊的T细胞，这些小鼠就会患上严重的自身免疫病。而一旦把这群细胞输回去，疾病又会奇迹般地好转。

他将成熟T细胞分离，发现

表面携带CD4和CD25蛋白质的T细胞亚群

具备免疫调控功能。

这一新发现的T细胞被命名为 “调节性T细胞” 。

与此同时，布伦科和拉姆斯德尔在研究一种

易发多器官自身免疫疾病的小鼠模型（scurfy小鼠）时，

发现了关键基因Foxp3的突变是导致疾病的原因。

进一步的研究显示，人体内该基因的对应基因突变会导致一种

罕见而致命的遗传性自身免疫疾病——IPEX综合征。

2003年，坂口志文将这些重要发现联系起来，

证明Foxp3是调节性T细胞发育与功能的主控基因。

缺乏Foxp3的小鼠无法产生功能性调节性T细胞，

并迅速出现全身性自身免疫反应。

03 Foxp3基因：调节性T细胞的“灵魂”

Foxp3基因作为调节性T细胞的“灵魂基因”，

其调控机制极为复杂。

Foxp3基因位点有3个高度保守的非编码序列和1个启动子元件，所有这些序列都高度富集

去甲基化的CpG基序，

参与控制Foxp3基因表达的因子的结合。

组蛋白修饰

同样在Foxp3表达中扮演关键角色。组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白脱乙酰酶（HDAC）之间的动态竞争决定

染色质可及性，

最终调节Foxp3介导的抑制功能。

除了这些基础机制，科学家们还发现了更多影响

调节性T细胞功能的因素：

TCR信号：

T细胞受体信号的强度、幅度变化会对Treg的胸腺发育、功能产生影响

炎症信号：

在炎症环境中，特定的转录因子如T-bet的表达，能够促进Treg群体的稳定性，并增强其对CD8+ T细胞的免疫抑制功能

04 从实验室到临床：治疗前景广阔

基于对调节性T细胞和Foxp3基因的深入理解，科学家们正在

开发创新的治疗方法，

主要从增强和削弱两个方向调节Treg细胞的功能。

自身免疫疾病：增强Treg功能

对于自身免疫性疾病，研究者希望促进更多调节性T细胞的生成。在初步临床研究中，科学家给患者注射

白细胞介素-2（IL-2）——这种物质能促进调节性T细胞的生长与繁殖。

目前，已有200多项临床试验涉及Tregs，

研究目标包括

哮喘、

炎症性肠病、

皮肤疾病，

以及器官移植。

主要的策略包括：

体外扩增多克隆Tregs：

通过IL-2刺激扩增后回输患者体内，提高免疫耐受性

嵌合抗原受体调节性T细胞（CAR-Tregs）：

将Tregs工程化，使其表达靶向抗体结构域，可在特定组织部位定向抑制炎症

T细胞受体Tregs（TCR-Tregs）：

工程化Tregs表达针对已知致病表位的特异性TCR，从而精准调控免疫反应

癌症治疗：削弱Treg功能

与自身免疫疾病相反，在癌症治疗领域，研究人员正尝试削弱肿瘤微环境中的Treg功能，从而让免疫系统重新识别并消灭肿瘤。

最新发表在《Science Immunology》上的研究显示，

通过吗啉寡核苷酸诱导FOXP3外显子2跳跃，

可重编程调节性T细胞功能，

降低其免疫抑制活性并

促进CD8+ T细胞抗肿瘤应答。

这一策略在小鼠模型和患者来源肿瘤类器官中均显示出显著疗效，

为克服肿瘤免疫抑制提供了新思路。

神经免疫学应用

调节性T细胞的研究也

为神经系统疾病治疗开辟了新途径。

研究表明，

通过增强调节性T细胞的功能，

可能有助于控制

多发性硬化症、

阿尔茨海默病和

帕金森病

等疾病中的神经炎症。

大脑与免疫看似隔离，实则紧密相连。研究证实，一次大剂量LPS腹腔注射诱发的外周炎症足以引起健康中枢神经系统的免疫激活和多巴胺神经元的变性死亡。

05 诺奖发现的科学意义与未来展望

诺贝尔奖委员会主席欧莱·卡珀如此评价：

“他们的发现彻底改变了我们对免疫系统运作机制的理解，

解释了为何大多数人不会患上严重的自身免疫疾病。”

美国国立卫生研究院杰出研究员丹尼尔·卡斯特纳补充说：“狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化症等自身免疫性疾病是影响所有年龄段患者的一系列疾病，通常会产生毁灭性甚至致命的影响，T调节细胞在预防或改善其影响方面发挥着绝对至关重要的作用。”

英国牛津Greywolf Therapeutics的免疫学家萨曼莎·巴克特劳特指出，这些发现导致了一系列自体免疫疾病疗法的发展，这些疗法目前正处于早期临床发展阶段。自身免疫性疾病影响着全球大约十分之一的人。

随着研究的深入，

调节性T细胞疗法

有望为

1型糖尿病、

克罗恩病、

甚至器官移植后的排异反应

等难题带来全新的解决方案。

免疫系统内部的“维和警察” 们不再无名。坂口志文、布伦科和拉姆斯德尔用三十年的研究，不仅让

调节性T细胞从“逆流”变成主流，

更催生了一类全新的细胞药物。

科学探索的路上，总有人逆流而上。当坂口志文在1995年提出存在