《自然》子刊：巨噬细胞，“鼻子别太好使”！意大利学者研究发现，嗅觉受体等化学感受器，对巨噬细胞转变为促癌表型至关重要

AI科技 2025年11月01日 03:10 10 admin

*仅供医学专业人士阅读参考

作为人的六感之一，嗅觉可是相当重要的，不然大家也不会常常用“嗅觉敏锐”来形容洞察力、感知力出色了，甚至最近几年还有研究发现，嗅觉功能保持较好的老年人可能更长寿[1]。不过吧，“嗅觉敏锐”其实也是把双刃剑，如果这敏锐用错了方向就可能坏事儿。没错，这一幕就叕发生在了癌症当中，只不过依赖嗅觉干了坏事的不是癌细胞，而是巨噬细胞。

近日在《自然·免疫学》上，意大利米兰仁爱大学（Humanitas University）研究医院团队发表的研究成果[2]就显示，嗅觉受体与犁鼻器受体两类化学感受器（chemosensors），是巨噬细胞在多种实体瘤中接触癌细胞后，转变为促癌的免疫抑制表型的关键，其中嗅觉受体OR51E2可与棕榈酸结合并激活下游信号通路，直接导致巨噬细胞抑制CD8⁺T细胞功能，而针对嗅觉受体等化学感受器，或可破解肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的不利影响。

《自然》子刊：巨噬细胞，“鼻子别太好使”！意大利学者研究发现，嗅觉受体等化学感受器，对巨噬细胞转变为促癌表型至关重要

虽说嗅觉受体看似和抗肿瘤免疫应答八竿子打不着，但近年来学界可是做了不少探索它们其它功能的研究，特别是2021年有研究显示，嗅觉受体OR51E2还真会参与调控巨噬细胞向促癌的M2-TAM表型极化[3]。因此本次研究一上来，在初步确认选用的前列腺癌模型可使巨噬细胞向促癌的免疫抑制表型转变后，研究者们就使用全基因组CRISPR技术开始筛选，看看嗅觉受体有没有参与这一过程，如果有的话又是哪些“小可爱”们。

筛选结果表明，分别有多达94个嗅觉受体和36个犁鼻器受体的编码基因，与巨噬细胞促癌表型显著相关，于是研究者们将它们归并为“化学感受器”编码基因，开始分析它们到底是不是影响巨噬细胞的关键力量，以及具体的下游调控机制。

研究者们选择了对巨噬细胞“负调控”排名最靠前的两个化学感受器基因Olfr644与Vmn2r29，将它们分别在巨噬细胞中敲除，证实二者的缺失均可显著下调巨噬细胞免疫抑制标志物（CD206、ARG1）表达，使巨噬细胞重新转变回促炎抑癌表型，不再抑制CD8⁺T细胞功能；但反过来，敲除排名最靠前的“正调控”基因则不会影响巨噬细胞表型。

接下来的体内实验也显示，将敲除Olfr644或Vmn2r29的巨噬细胞注射到小鼠体内，均可有效改善抗肿瘤免疫应答，其中肿瘤浸润T细胞会受直接影响，表现为CD8⁺肿瘤特异性T细胞增多，而调节性T细胞减少，注射巨噬细胞的抑癌效应也部分依赖于CD8⁺T细胞存在。而使用药物抑制嗅觉受体，如研究者们选用全反式维甲酸（13-cRA）抑制OLFR644（与OR51E2结构相似），也可部分重现敲除相应编码基因的效果，正向调节巨噬细胞功能。

癌症基因组图谱计划（TCGA）数据也显示，OR51E2等嗅觉受体会在人类前列腺癌组织中表达显著上调，并调控人源巨噬细胞向促癌表型转变，但人体内与OR51E2结合的内源性配体却是棕榈酸这种脂质，还是很出乎研究者们预料的，这种非经典配体倒是很搭配嗅觉受体这个非经典免疫抑制调控因子，后续可以考虑针对它们设计专门的抗癌策略。不过，还需要更多研究来阐明嗅觉受体调控的下游通路，或许其中还有更理想乃至现成的靶点。

参考文献：

[1]Liu B, Luo Z, Pinto J M, et al. Relationship between poor olfaction and mortality among community-dwelling older adults: a cohort study[J]. Annals of internal medicine, 2019, 170(10): 673-681.

[2]Marelli G, Morina N, Puccio S, et al. Chemosensor receptors are lipid-detecting regulators of macrophage function in cancer[J]. Nature Immunology, 2025, 26(7): 1182-1197.